Un estudio publicado en Nature demuestra el potencial científico y médico de un nuevo enfoque de los relojes moleculares para predecir la mortalidad y prevenir las enfermedades asociadas al proceso del envejecimiento en humanos.
El envejecimiento se produce por la acumulación progresiva de daños en las células. Entre los biomarcadores utilizados para estudiarlo se encuentran los llamados relojes epigenéticos, que analizan las modificaciones químicas que se producen en el ADN a lo largo de la vida y que se relacionan con el envejecimiento de distintos órganos y tejidos, aunque tienen algunas limitaciones, ya que no permiten observar directamente cómo cambia la actividad de genes concretos.
Un estudio publicado en la revista Nature, se centra ahora en los cambios en la actividad de los genes, es decir, en cómo las células activan o reducen determinados procesos biológicos con el paso del tiempo. Este enfoque aporta información complementaria a la de los relojes epigenéticos tradicionales, basados en modificaciones químicas del ADN, y permite observar con mayor detalle el funcionamiento celular.
La investigación dirigida por Vadim Gladyshev, investigador del Brigham and Women's Hospital y de Harvard Medical School, en Boston (EEUU) analizó más de 11.000 transcriptomas -registros de la actividad de los genes- a partir de más de 25 tejidos de ratón, rata, macaco y humano. El trabajo identificó patrones de envejecimiento que se conservan entre especies y tipos celulares, lo que apunta a la existencia de firmas transcriptómicas comunes asociadas al envejecimiento y la mortalidad en mamíferos.
A partir de estos datos, los investigadores construyeron unos modelos matemáticos con los que desarrollaron nuevos "relojes" moleculares capaces de estimar la edad biológica de un organismo que intentan reflejar el grado de deterioro acumulado en el cuerpo y, en muchos casos, ofrece una aproximación más precisa al estado real de salud que la edad cronológica, basada en los años que se han cumplido desde el nacimiento.
Según Durán Ferrer Martí, investigador posdoctoral del grupo de Epigenómica Biomédica en IDIBAPS, el trabajo constituye una integración de datos de expresión génica sobre envejecimiento "sin precedentes" entre distintas especies de mamíferos e incorpora validaciones experimentales que refuerzan la solidez de los resultados.
Los autores destacan también que el envejecimiento no avanza de manera uniforme en todo el organismo, explica este experto en SMC España.
El envejecimiento se caracteriza por la acumulación de daño celular. Entre los biomarcadores asociados a este proceso están los 'relojes' epigenéticos, que miden las modificaciones químicas que acumula el ADN de las células a lo largo de la vida y que se correlacionan con el envejecimiento en diversos órganos, aunque tienen limitaciones porque no reflejan la actividad de genes específicos, explica este experto.
A diferencia de los conocidos 'relojes epigenéticos', basados en las modificaciones químicas del ADN que ocurren con el paso del tiempo, este estudio se basa en los cambios en la actividad de los genes, lo que proporciona una información más directa sobre el funcionamiento de las células y, en consecuencia, aporta un grado de información adicional de gran utilidad.
Cada órgano y tejido puede evolucionar a ritmos distintos y cada tipo de análisis molecular ofrece una perspectiva parcial del proceso. Actualmente existen relojes biológicos basados en la metilación del ADN (epigenética), en proteínas presentes en la sangre (proteómica) y ahora también en la expresión genética (transcriptómica). Uno de los principales objetivos de la investigación en este campo consiste en comprender qué tipo de información aporta cada una de estas capas biológicas y cómo combinarlas para desarrollar futuras estrategias terapéuticas relacionadas con el envejecimiento.
El estudio "demuestra, una vez más, que el envejecimiento es un proceso muy complejo y ocurre a diferentes ritmos en cada órgano y tejido. Además, cada capa de información molecular nos aporta una perspectiva diferente. Tenemos relojes moleculares de envejecimiento basados en metilación del ADN (epigenética), en proteínas del plasma sanguíneo (proteómica) y ahora también, de la expresión de los genes (transcriptómica).
Víctor Celemín Capaldi, investigador del departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, destaca que el desarrollo de herramientas que permitan cuantificar el deterioro biológico del organismo y evaluar geroterapias que logren ralentizar algunos de los procesos biológicos asociados a la vejez podría tener un impacto decisivo en la prevención y el tratamiento de numerosas patologías como las enfermedades neurodegenerativas, las cardiovasculares o el cáncer, que han aumentado exponencialmente fruto del aumento de la esperanza de vida en el último siglo.
Uno de los hallazgos más llamativos del estudio es que ciertas intervenciones como la restricción calórica sin malnutrición o la administración controlada de algunos suplementos nutricionales logran atenuar o incluso revertir parte de estos procesos biológicos asociados a la vejez. Además, el estudio destaca por su alta calidad técnica, sustentada en la gran escala y diversidad de los datos analizados, y demuestra el potencial científico y médico de los relojes de envejecimiento.
Su traslación a la clínica requerirá superar algunos obstáculos, como son los retos técnicos asociados al trabajo con ARN, una molécula más fácilmente degradable que el ADN y que exige, por tanto, protocolos más exigentes. En cualquier caso, este estudio representa una aportación sólida que refuerza la importancia de cuantificar el envejecimiento biológico y consolida el papel de los relojes de envejecimiento como herramientas de referencia en este campo".
"El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas", añade Ana Guerrero, investigadora Ramón y Cajal en el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona. "Sin embargo, solo comprendemos parcialmente sus mecanismos celulares y moleculares. En este contexto, este estudio supone un avance importante al integrar análisis transcriptómicos de más de 11.000 muestras junto con datos experimentales y análisis bioinformáticos a gran escala, para proponer un posible 'reloj' molecular del envejecimiento y de la esperanza de vida".
"El hecho de que muchas de estas vías estén conservadas entre especies refuerza su relevancia biológica y sugiere que podrían representar mecanismos fundamentales del envejecimiento. Entre los biomarcadores identificados destaca Cdkn1a, que codifica para la proteína p21, clave en la regulación de la senescencia celular", detalla esta experta.
Estos hallazgos podrían tener aplicaciones relevantes en medicina preventiva, como identificar de forma más temprana a personas con mayor riesgo de desarrollar enfermedades asociadas a la edad y refinar su seguimiento clínico. También podrían ayudar a resolver uno de los grandes retos del campo: la ausencia de biomarcadores fiables para evaluar la eficacia de las terapias antisenescencia o antienvejecimiento en humanos. "Este estudio aporta candidatos prometedores en esa dirección", señala.
Aun así, los resultados deben interpretarse con cautela, ya que probablemente reflejan tanto mecanismos impulsores del envejecimiento como consecuencias de este. En este sentido, sería interesante comprobar cómo se comportan estos biomarcadores en poblaciones excepcionalmente resilientes al envejecimiento, como los centenarios".
Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) apunta también algunas limitaciones relevantes del estudio: los cambios transcriptómicos podrían ser consecuencia y no causa del envejecimiento, y gran parte de la evidencia mecanística procede de modelos animales.
No obstante, el trabajo se alinea con la evidencia de los 'relojes epigenéticos' existentes y aporta mayor interpretabilidad funcional, al vincular directamente genes y vías biológicas con envejecimiento, mortalidad y respuesta a intervenciones.
Las implicaciones de identificar firmas transcriptómicas universales son profundas: "sugieren que el envejecimiento y la mortalidad comparten una arquitectura molecular conservada entre mamíferos, dominada por procesos como inflamación, senescencia y disfunción mitocondrial, lo que refuerza la idea de mecanismos comunes. La inflamación es un marcador de muchas enfermedades, incluyendo la obesidad y el cáncer. No es muy sorprendente que también sea un marcador del envejecimiento, probablemente una repuesta y debido al daño en el ADN que se acumula a medida que las células envejecen.
Sin embargo, la traslación clínica aún es limitada: aunque los relojes transcriptómicos predicen la mortalidad en humanos con precisión comparable a los epigenéticos, su aplicación requiere estandarización, reducción de costes y validación prospectiva en poblaciones clínicas.
"El estudio representa un avance conceptual importante, pero su impacto clínico queda limitado y dependerá de demostrar utilidad predictiva y capacidad de guiar intervenciones en contextos reales", concluye.
Naturehttps://doi.org/10.1038/s41586-026-10542-3
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