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Las farmacéuticas Moderna y MSD (Merck en EEUU y Canadá) se dispararon este miércoles en en Bolsa tras anunciar el éxito de un ensayo de fase III de su vacuna experimental personalizada contra el melanoma. Si bien los resultados todavía no están avalados por una publicación científica con datos sobre incremento de supervivencia o la recidiva, se intuye como un avance médico sin precedentes.
Moderna y Merck (MSD en Europa) han anunciado resultados positivos preliminares de una vacuna contra el melanoma, una importante noticia por el potencial que tiene la plataforma de ARN mensajero (ARNm) en enfermedades como la gripe o el cáncer.
Aunque los resultados aún no están avalados por una revista científica, los expertos lo consideran un avance médico sin precedentes puesto que es el primer estudio de fase III que demuestra que una vacuna puede proteger contra las recidivas de uno de los tipos de cáncer más agresivos y con el tiempo puede suponer un cambio de paradigma en la oncología médica, en la que ya existen progresos importante en melanoma, cáncer de pulmón, páncreas y colorrectal.
La tecnología del ANRm, ya empleada en la vacuna contra el Covid, se basa en una síntesis química muy rápida y escalable, queenseña al propio sistema inmunitario a identificar y destruir el cáncer de forma personalizada, mientras los tratamientos actuales atacan a la célula tumoral directamente con químicos o radiación.
¿De qué vacuna se trata exactamente?
Las farmacéuticas han difundido los resultados positivos de su ensayo clínico INTerpath-001 en fase III -la última etapa de un ensayo clínico antes de comenzar el proceso de autorización- de una terapia neoantígena individualizada o vacuna de ARNm (intismeran autogene, también conocido como V940 o mRNA-4157) desarrollada por Moderna en combinación con el fármaco inmunoterapéutico pembrolizumab de Merck en pacientes con melanoma en estadio IIB-IV completamente resecado.
Se administra a pacientes que ya tienen cáncer o tras la cirugía para eliminar la enfermedad mínima residual y muestran su mayor potencial al combinarse con inmunoterapia.
¿En qué consiste esta tecnología de ARNm?
La tecnología empleada es muy similar a la de muchas vacunas contra la Covid-19 que utilizan ARNm, y que en este caso entrena al sistema inmunológico para que reconozca y destruya células tumorales ya existentes. Esta tecnología de codificación genética actúan como una "instrucción genética temporal" que enseña a las células de cada paciente a rastrear proteínas específicas del tumor y perseguirlo hasta destruirlo, lo que permite al sistema inmune reconocer y destruir las células cancerosas a la misma vez que reconoce el tumor.
La base de nuestro genoma está formado por dos ácidos nucleicos: ADN y ARN son los ácidos nucleicos que conforman la base de nuestro genoma.
El ácido desoxirribonucleico (ADN) contiene toda la información genética que se hereda de generación en generación y nos permite vivir y poder reproducirnos, es como el "manual de instrucciones" para que el organismo pueda codificar las proteínas y hormonas del metabolismo y hacerle funcionar, pero para ello necesita la ayuda del ARN.
El ácido ribonucleico (ARN o RNA) permite que las células comprendan todos estos datos genéticos a través de la sintetización de las proteínas, y es de distintos tipos según el papel que tenga: uno de ellos es el ARN mensajero (ARNm), en el que se basa la vacuna, que se encarga de transmitir la información codificante del ADN, sirviendo de pauta a la síntesis de proteínas.
A grandes rasgos, la tecnología se basa en secuenciar el ADN de cada paciente para identificar qué mutaciones específicas tiene, y después se secuencia el ADN normal y el del tumor. Después se secuencia el ARN para ver cuántas de esas alteraciones se expresan y cuáles pueden ser reconocidas por el sistema inmunitario.
Una vez realizada la secuenciación genética, los médicos administran pembrolizumab (con marca comercial Keytruda) un medicamento inmunoterapéutico que funciona como un anticuerpo monoclonal que se adhiere a las células cancerosas ocasionando su muerte y a la vez produciendo una potente respuesta inmune, lo que minimiza o elimina la posibilidad de que el cáncer se reproduzca.
"Una vacuna personalizada contra el cáncer se diseña identificando primero las mutaciones en el ADN de un cáncer y, a continuación, determinando qué mutaciones codifican las proteínas que se presentan a las células inmunitarias en la superficie de las células cancerosas", destaca Marco Gerlinger, catedrático de Medicina Oncológica Gastrointestinal y oncólogo médico especialista del Barts Cancer Institute del St Bartholomew's Hospital. A continuación, se pueden seleccionar más de 30 de estas mutaciones para la fabricación de la vacuna (en el caso de este estudio en melanoma, hasta 34).
El ARN que codifica las mutaciones identificadas se inyecta bajo la piel cada tres semanas mientras los pacientes reciben el medicamento pembrolizumab. "La idea es que la vacuna personalizada contra los neoantígenos enseñe a las células inmunitarias a reconocer las células cancerosas, mientras que el pembrolizumab libera a las células inmunitarias de sus inhibiciones y les ayuda a alcanzar su máximo efecto".
"Las vacunas personalizadas contra el cáncer representan una forma fundamentalmente diferente de abordar el tratamiento del cáncer. En lugar de administrar el mismo medicamento a todos los pacientes, se diseña un tratamiento específico para cada paciente en función de la huella genética única de su cáncer, añade Lennard Lee, oncólogo médico especialista, profesor asociado y asesor clínico nacional sénior en vacunas contra el cáncer de la Universidad de Oxford.
"Se analiza una muestra del tumor del paciente para identificar las mutaciones que distinguen a las células cancerosas de las sanas. Estas mutaciones pueden generar proteínas anómalas, conocidas como neoantígenos, que el sistema inmunitario podría reconocer. La vacuna utiliza ARNm para proporcionar instrucciones correspondientes a los neoantígenos seleccionados, con el objetivo de entrenar al sistema inmunitario del paciente, en particular a sus células T, para que reconozcan y ataquen a las células cancerosas que los portan.
En este ensayo, cada tratamiento personalizado codifica hasta 34 neoantígenos y se administra junto con pembrolizumab, una inmunoterapia consolidada. En términos sencillos, un tratamiento ayuda a indicar al sistema inmunitario qué debe buscar, mientras que el otro ayuda a liberar los frenos de la respuesta inmunitaria".
¿Por qué es relevante este anuncio conjunto de MSD y Moderna?
Ambas compañías han anunciado, concretamente, los resultados intermedios de este ensayo que se va a presentar en un congreso. Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), explica que son expectativas muy prometedoras de un ensayo tecnológicamente muy complejo".
El anuncio de las farmacéuticas ha llamado tanto la atención por tres motivos: "Primero, es un ensayo fase III, con más de mil pacientes en melanoma, y además, por la tecnología, ya que son vacunas personalizadas, a medida para cada paciente", señala en la plataforma científica SMC España.
"El ensayo lo han hecho en adyuvancia, o sea, tras cirugía. Se han eliminado los tumores (primarios, ganglio, y parece que también algunas metástasis), y se mide cuánto tiempo tarda el tumor en aparecer tras la cirugía, la progresión libre de enfermedad y la progresión libre de metástasis", explica.
"El comunicado de prensa solo anunciaba que el estudio es positivo, pero aún no disponemos de detalles", señala Gerlinger. El objetivo principal del estudio era demostrar que la supervivencia libre de recidiva mejora cuando los pacientes reciben la vacuna. Esto se ha logrado, pero aún no sabemos en qué medida se ha reducido la tasa de recidiva, por ejemplo, a los tres años. Es posible que estos resultados se presenten en uno de los grandes congresos de oncología que se celebrarán en otoño. Es casi seguro que aún no se sabe en qué medida mejora la supervivencia a largo plazo, ya que será necesario realizar un seguimiento más prolongado de los pacientes, pero la supervivencia libre de recidivas se correlaciona bien con este indicador".
"Creo que es justo calificarlo de avance revolucionario en el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer, ya que es el primer estudio de fase III que demuestra que una vacuna puede proteger contra las recidivas de uno de los tipos de cáncer más mortales. Sin duda, se trata de una buena noticia para los pacientes con melanoma, pero el estudio tiene implicaciones mucho más amplias. Aporta la prueba de principio de que las vacunas personalizadas contra el cáncer funcionan. Esto es importante, ya que pueden diseñarse para combatir muchos tipos diferentes de cáncer. Tengo la esperanza de que veamos éxitos similares de esta tecnología en diversos tipos de cáncer, como el de colon, donde se ha llevado a cabo un amplio estudio".
¿Qué trascendencia inmediata puede tener?
El éxito del ensayo con ARNm en melanoma valida la inmunoterapia personalizada aunque su impacto clínico real dependerá del beneficio neto y sus costes.
"Este es el primer estudio de fase III que demuestra una mejora en la supervivencia libre de recidiva y en la supervivencia libre de metástasis a distancia con un tratamiento adyuvante combinado frente a la terapia adyuvante anti-PD-1 (p. ej., pembrolizumab) en el melanoma, lo cual es significativo en sí mismo. Su importancia dependerá de los detalles que se publiquen más adelante", Yin Wu, investigador de desarrollo profesional del Wellcome Trust en el King's College de Londres.
Sam Barrell, director ejecutivo de la LifeArc, en Reino Unido, organización benéfica que contribuyó al desarrollo inicial del pembrolizumab, destaca por su parte que "estos resultados son alentadores, ya que sugieren que los tratamientos diseñados para un paciente concreto, incluso en enfermedades comunes, podrían estar cada vez más cerca de su uso clínico habitual".
"Indican que es posible desarrollar, probar y, potencialmente, aplicar tratamientos altamente personalizados a una escala mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente", apunta en SMC Reino Unido. Aunque esta investigación se centra en el cáncer, las conclusiones podrían tener implicaciones que van mucho más allá de este campo, contribuyendo a generar confianza en enfoques terapéuticos más personalizados, incluso para enfermedades raras que a menudo están provocadas por mutaciones genéticas únicas".
"La vacuna se ha desarrollado para actuar sobre mutaciones específicas del cáncer de cada paciente. En teoría, esto hace que la vacuna sea más segura (ya que solo las células cancerosas, y no las normales, deberían presentar estas mutaciones) y, potencialmente, más eficaz", añade Yin Wu.
"Sabemos que añadir V940 (vacuna personalizada) a un tratamiento estándar con pembrolizumab es más eficaz que el pembrolizumab solo a la hora de prevenir la reaparición del melanoma tras la cirugía en pacientes con enfermedad de alto riesgo. Aún no se sabe en qué medida es más eficaz hasta que se publiquen más datos, ni a qué coste se consigue esta mejora. Por ejemplo, ¿cuánta toxicidad y/o coste adicional supone esto respecto al tratamiento estándar?"
"Si el beneficio de añadir V940 es pequeño (p. ej., unos pocos puntos porcentuales), mientras que el aumento de la toxicidad o el coste es elevado, entonces el impacto de este tratamiento podría verse reducido. Sin embargo, a partir del ensayo de fase II anterior, sabemos que el tratamiento combinado no añade mucha más toxicidad a la terapia estándar, por lo que es probable que este sea también el caso del ensayo de fase III".
"Lo que sabemos hoy es importante. Se trataba de un amplio ensayo aleatorizado de fase III en el que participaron 1.137 pacientes con melanoma de alto riesgo extirpado quirúrgicamente, y el ensayo alcanzó su criterio de valoración principal", detalla Lee.
El comunicado preliminar (...) es muy alentador. Ahora debemos esperar a conocer los datos completos. Aún no disponemos de la magnitud del beneficio de la fase III, los análisis detallados por subgrupos, los datos sobre la calidad de vida ni los resultados definitivos de la supervivencia global. Esos detalles permitirán a la comunidad científica y clínica comprender con precisión cuál es la magnitud del beneficio, qué pacientes se benefician más y, en última instancia, qué lugar podría ocupar este tratamiento dentro de la atención habitual del melanoma".
Este experto subraya una perspectiva más amplia sobre lo que ocurrió tras la pandemia. En 2020, una enorme inversión mundial aceleró la tecnología del ARNm, la ciencia de las vacunas y su fabricación, y todo ello comenzó en el Reino Unido. La pregunta posterior era si esa capacidad podría redirigirse hacia otras enfermedades graves".
Lee pone de relieve ahora estos hallazgos. Se trata del primer ensayo de fase III con resultados positivos de una terapia individualizada con neoantígenos y de un tratamiento contra el cáncer basado en ARNm. Esto lo convierte en un momento importante para un campo en el que los científicos llevan trabajando muchos años. A los seis años de la pandemia, ya contamos con vacunas de ARNm para tratar el cáncer.
Razones clave de su impacto en la oncología
EXPANSION- Personalización absoluta (Neoantígenos): Cada tumor tiene mutaciones únicas. Se puede tomar una biopsia del paciente, secuenciar el ADN de su tumor, identificar las mutaciones exclusivas de sus células cancerosas (neoantígenos) y diseñar una vacuna de ARNm a medida en pocas semanas.
- Respuesta inmune precisa y potente: El ARNm enseña a los linfocitos T a identificar y atacar únicamente a las células que expresen esas proteínas mutadas, minimizando el daño a los tejidos sanos (a diferencia de la quimioterapia).
- Memoria inmunológica y prevención de recaídas: Al entrenar al sistema inmune, el cuerpo conserva la capacidad de recordar esas firmas tumorales, lo que ayuda a combatir posibles metástasis o recurrencias a largo plazo.
- Rapidez y flexibilidad de fabricación: A diferencia de las terapias biológicas tradicionales que requieren cultivar células o proteínas complejas en laboratorios, la síntesis química de ARNm es extremadamente rápida y escalable.
- Seguridad genética: El ARNm no entra al núcleo celular ni interactúa con el ADN del paciente; una vez que la célula produce la proteína tumoral objetivo para presentarla al sistema inmune, la molécula de ARNm se degrada de forma natural.
Fuente: Frontiers.
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